Inteligența artificială a găsit cheia îmbătrânirii. Gena care schimbă celulele stem din sânge

Descoperirea nu înseamnă că inteligența artificială a „descoperit” singură o genă responsabilă pentru îmbătrânire. Modelul a fost folosit pentru a restrânge enorm numărul de posibilități, după care cercetătorii au verificat experimental rezultatele prin analize genetice, epigenetice și experimente pe șoareci, scrie Medical Xpress.

Studiul, publicat în revista Science Advances, oferă o imagine mai clară asupra modului în care celulele stem hematopoietice își modifică treptat comportamentul și contribuie la schimbarea producției de celule sanguine odată cu vârsta.

Ce se întâmplă cu celulele stem care produc sângele pe măsură ce îmbătrânim

Celulele stem hematopoietice se află în principal în măduva osoasă și au capacitatea de a se autoreînnoi și de a produce toate tipurile principale de celule sanguine. Din ele se formează globulele roșii, globulele albe și trombocitele.

Aceste celule sunt indispensabile pe parcursul întregii vieți. Ele înlocuiesc celulele sanguine care sunt pierdute în mod natural și contribuie la refacerea sistemului sanguin după hemoragii, infecții sau tratamente precum chimioterapia.

Odată cu înaintarea în vârstă apare însă un paradox. Numărul celulelor stem hematopoietice poate crește, în timp ce capacitatea lor de a produce un sistem sanguin echilibrat scade.

Celulele îmbătrânite ajung să producă mai puține celule mature, inclusiv globule roșii și limfocite, și manifestă o orientare mai accentuată către producerea trombocitelor. Aceste schimbări au fost asociate cu probleme precum anemia, reducerea funcției imunitare, formarea cheagurilor și unele boli ale sângelui asociate înaintării în vârstă.

Cercetătorii au vrut să afle dacă această transformare este doar rezultatul deteriorării progresive a celulelor sau dacă acestea intră, de fapt, într-o stare biologică distinctă.

Rezultatele susțin a doua variantă.

Două programe genetice apar simultan în celulele îmbătrânite

Pentru a urmări modificările produse odată cu vârsta, oamenii de știință au analizat individual celulele stem hematopoietice provenite de la șoareci de vârste diferite.

Au descoperit că celulele stem îmbătrânite activează simultan două programe genetice.

Primul menține celulele într-o stare foarte imatură, caracteristică celulelor stem. Al doilea le pregătește să se orienteze către producerea megacariocitelor, celulele mari din măduva osoasă care dau naștere trombocitelor.

Un aspect important este că aceste schimbări nu apar brusc la bătrânețe.

Analiza dezvoltării în timp a arătat că programul asociat stării primitive începe să se contureze încă înainte de naștere, în timp ce programul asociat producției de trombocite devine mai evident după naștere și crește ulterior.

Astfel, cercetătorii sugerează că îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice este un proces care se construiește treptat de-a lungul vieții, nu o transformare care apare dintr-o dată la vârste înaintate.

Cum a folosit inteligența artificială pentru a restrânge căutarea

Una dintre problemele majore în cercetarea genetică este volumul uriaș de informații care trebuie analizat.

Celulele folosesc mii de gene, iar comportamentul lor nu depinde doar de activitatea individuală a acestora. Genele formează rețele complexe și se influențează reciproc.

Pentru a găsi factorii care ar putea coordona îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice, echipa de la Tohoku a utilizat Geneformer, un model de inteligență artificială bazat pe arhitectura Transformer și antrenat anterior pe date privind expresia genelor provenite de la aproximativ 30 de milioane de celule.

Cercetătorii au adaptat ulterior modelul folosind date provenite de la aproximativ 160.000 de celule stem și progenitoare hematopoietice tinere și îmbătrânite.

AI-ul a fost folosit pentru a estima ce gene ar putea avea capacitatea de a împinge o celulă tânără către o stare asemănătoare celei observate la celulele îmbătrânite.

Analiza a produs 143 de gene candidate. Acestea nu au fost însă considerate automat responsabile pentru proces. Cercetătorii au trecut la verificarea lor experimentală și au combinat predicțiile AI cu screeningul factorilor de transcripție, analize transcriptomice și epigenetice și experimente de transplant.

În urma acestui proces, Pbx1 a ieșit în evidență ca un punct central al rețelei genetice asociate îmbătrânirii celulelor stem hematopoietice.

Pbx1 pare să schimbe direcția în care sunt produse celulele sanguine

Pbx1 este un factor de transcripție, adică o proteină care reglează activitatea altor gene.

În celulele stem hematopoietice îmbătrânite, cercetătorii au observat o legătură puternică între Pbx1 și gene asociate cu menținerea stării imature, îmbătrânirea celulelor și producerea trombocitelor.

Pentru a verifica dacă această asociere are și un efect funcțional, oamenii de știință au crescut activitatea Pbx1 în celule stem tinere.

Rezultatul a fost semnificativ: celulele modificate au început să prezinte multe dintre caracteristicile observate în celulele îmbătrânite.

Potrivit cercetării, până la 73,3% dintre genele activate de Pbx1 prezentau, de asemenea, o activitate crescută în celulele stem îmbătrânite.

Experimentele au continuat prin transplantarea celulelor modificate în șoareci.

Acestea au produs mai puține globule roșii și au prezentat o orientare relativ mai mare către producerea trombocitelor. Cercetătorii au propus că unul dintre mecanismele implicate este reprimarea de către Pbx1 a genei Gata1, care are un rol important în diferențierea celulelor către linia eritroidă, cea din care provin globulele roșii.

Celulele îmbătrânite nu sunt pur și simplu versiuni mai slabe ale celor tinere

Una dintre concluziile importante ale studiului este schimbarea perspectivei asupra îmbătrânirii celulelor stem hematopoietice.

Keiyo Takubo, unul dintre coordonatorii cercetării, a explicat că aceste celule sunt adesea privite ca versiuni ale celulelor tinere care și-au pierdut treptat funcțiile.

Rezultatele sugerează însă că ele intră într-o stare stabilă și distinctă, cu propriile caracteristici și tendințe biologice.

Cu alte cuvinte, procesul nu pare să fie doar o degradare generală. Celulele îmbătrânite își modifică programul genetic și ajung să funcționeze într-un mod diferit.

Această concluzie poate explica de ce simpla creștere a numărului de celule stem nu este suficientă pentru a restabili producția de sânge la nivelul întâlnit în tinerețe.

Ce legătură ar putea exista cu anemia și formarea cheagurilor

Modificările descoperite sunt importante deoarece schimbarea comportamentului celulelor stem hematopoietice poate afecta echilibrul întregului sistem sanguin.

Reducerea producției de globule roșii poate contribui la anemia asociată înaintării în vârstă, în timp ce orientarea mai accentuată către producerea trombocitelor poate avea implicații pentru formarea cheagurilor. Cercetătorii menționează, de asemenea, posibile legături cu hematopoieza clonală și cu unele cancere ale sângelui.

Hematopoieza clonală apare atunci când o celulă stem care a dobândit anumite modificări genetice produce o populație mare de celule descendente.

Fenomenul devine mai frecvent odată cu înaintarea în vârstă și este asociat cu un risc mai mare pentru anumite boli hematologice și cardiovasculare. Studiile viitoare vor trebui să stabilească dacă mecanismul în care este implicat Pbx1 are un rol și în acest proces.

Poate fi folosită descoperirea pentru a „întineri” sângele

Identificarea Pbx1 oferă cercetătorilor o țintă concretă pentru investigarea mecanismelor care modifică celulele stem hematopoietice odată cu vârsta.

În perspectivă, o mai bună înțelegere a acestei rețele genetice ar putea contribui la cercetarea unor probleme precum anemia, tromboza, hematopoieza clonală sau anumite cancere ale sângelui. Rezultatele ar putea fi relevante și pentru transplanturile de celule stem și pentru recuperarea sistemului sanguin după chimioterapie.

Deocamdată însă, aceste posibilități nu reprezintă tratamente disponibile.

Experimentele funcționale descrise în studiu au fost realizate pe celule și animale, în special pe șoareci. Cercetătorii trebuie să stabilească dacă același mecanism funcționează în organismul uman și dacă Pbx1 are acolo același rol în îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice.

Valoarea actuală a descoperirii este, prin urmare, una de cercetare: inteligența artificială a permis restrângerea unui spațiu enorm de posibilități genetice, iar experimentele de laborator au indicat Pbx1 drept un regulator important într-una dintre rețelele asociate îmbătrânirii sistemului care produce sângele.