Masekela s-a născut în Iohannesburg, pe 4 aprilie 1939. Și-a început cariera în adolescență, după ce a primit prima sa trompetă de la preotul Trevor Huddlestone, care era un activist împotriva apartheidului.
A fugit din Africa de Sud marcată de apartheid la începutul anilor 1960 şi nu s-a întors timp de trei decenii, până după eliberarea lui Nelson Mandela, în 1990.
Între cele mai apreciate hituri ale sale se numără „Bring Him Back Home”, prin care a cerut eliberarea lui Nelson Mandela din închisoare, şi „Grazing in the Grass” (1968), care a fost inclusă recent în Grammy Hall of Fame.
